Технологический процесс
40 На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.
41 Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
42 При аттестации (валидации) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации "наихудшего случая".
Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой последовательно проводятся три успешных испытания. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен.
Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов во всех упаковках, однако допустимым считается уровень загрязнения упаковок менее 0,1% с доверительным интервалом 0,95. Производитель должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай выявления загрязнения подлежит расследованию.
43 Проведение аттестации (валидации) не должно вредить технологическому процессу.
44 Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
45 В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.
46 Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.
47 Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
48 Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.
49 При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
50 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
51 Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.
52 Перед стерилизацией следует проводить отбор проб для проведения микробиологического контроля. Следует установить пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией. Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением.
53 Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
54 Следует проводить аттестацию (валидацию) любого нового процесса. Результаты аттестации (валидации) должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.
- Введение
- Область применения
- Основные требования
- 1 Управление качеством Принципы
- Обеспечение качества
- Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
- Основные требования
- Контроль качества
- Основные требования к контролю качества
- 2 Персонал Принципы
- Общие положения
- Руководящие работники
- Обучение
- Гигиена персонала
- 3 Помещения и оборудование Принципы
- Помещения Общие положения
- Производственная зона
- Зоны складирования
- Зоны контроля качества
- Вспомогательные зоны
- Оборудование
- 4 Документация Принципы
- Общие положения
- 4.1 Виды документов
- Обязательная документация Спецификации
- Спецификации на исходные и упаковочные материалы
- Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию
- Спецификации на готовую продукцию
- Промышленный регламент и технологические инструкции
- Инструкции по упаковке
- Протоколы на серию продукции
- Протоколы на упаковку серии продукции
- Инструкции и протоколы Приемка
- Отбор проб
- Проведение испытаний
- 5 Производство Принципы
- Общие положения
- Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
- Аттестация (валидация)
- Исходные материалы
- Промежуточная и нерасфасованная продукция
- Упаковочные материалы
- Операции по упаковке
- Готовая продукция
- Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
- 6 Контроль качества Принципы
- Общие положения
- Организация работы контрольных лабораторий
- Документация
- Отбор проб
- Проведение испытаний
- 7 Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов Принципы
- Общие положения
- Заказчик
- Исполнитель
- Контракт
- 8 Рекламации и отзыв продукции Принципы
- Рекламации
- Отзыв продукции
- 9 Самоинспекция Принципы
- Производство стерильных лекарственных средств Принципы
- Общие положения
- Изолирующая технология
- Технология "выдувание - наполнение - герметизация"
- Продукты, подлежащие финишной стерилизации
- Асептическое производство
- Персонал
- Помещения
- Оборудование
- Очистка и дезинфекция
- Технологический процесс
- Стерилизация
- Тепловая стерилизация
- Влажное тепло (пар)
- Сухое тепло (жар)
- Радиационная стерилизация
- Стерилизация оксидом этилена
- Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в первичной упаковке
- Завершение производства стерильной продукции
- Контроль качества
- Производство медицинских биологических препаратов
- Общие положения
- Персонал
- Помещения и оборудование
- Виварии и уход за животными
- Документация
- Производство Исходные материалы
- Система посевных материалов и банков клеток
- Принципы работы
- Контроль качества
- Производство радиофармацевтических препаратов Общие положения
- Персонал
- Помещения и оборудование
- Производство
- Контроль качества
- Реализация и отзыв продукции
- Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов)
- Производство добавок к лекарственным кормам
- Производство препаратов против эктопаразитов
- Производство лекарственных средств для животных, содержащих пенициллины
- Хранение образцов (1.4, перечисления VIII и 6.14)
- Стерильные лекарственные средства для животных
- Производство иммунных лекарственных средств для животных Общие положения
- Персонал
- Помещения
- Оборудование
- Животные и помещения для их содержания (виварии)
- Дезинфекция. Уничтожение отходов
- Производство
- Исходные материалы
- Система посевных материалов и банков клеток
- Принципы работы
- Контроль качества
- Производство медицинских газов
- 1 Общие положения
- 2 Персонал
- 3 Помещения и оборудование
- 3.1 Помещения
- 3.2 Оборудование
- 4 Документация
- 5 Производство
- 5.2 Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)
- 5.3 Наполнение и маркировка
- 6 Контроль качества
- 7 Хранение и выпуск
- Термины и определения
- Производство лекарственных средств из растительного сырья Общие положения
- Помещения Складские зоны
- Производственные зоны
- Документация Спецификации на исходные материалы
- Технологические инструкции
- Отбор проб
- Контроль качества
- Отбор проб исходных и упаковочных материалов Общие положения
- Персонал
- Исходные материалы
- Упаковочные материалы
- Производство жидкостей, кремов и мазей Общие положения
- Помещения и оборудование
- Производство
- Производство аэрозолей для ингаляций
- Общие положения
- Производство и контроль качества
- Системы с компьютерным управлением и контролем Основные положения
- Персонал
- Аттестация
- Требования к системе
- Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств
- Дозиметрия
- Аттестация (валидация) процесса
- Аттестация установки Общие положения
- Гамма-установки
- 14 Основные параметры
- Карта дозного поля
- Радиационные установки с ускорителями электронов
- 23 Основные параметры установки
- 25 Карта дозного поля
- Процедура повторного ввода установки в эксплуатацию
- Помещения
- Технологический процесс
- Гамма-излучение
- Радиационная установка с ускорителем электронов
- Документация
- Микробиологический контроль
- Производство лекарственных средств для клинических исследований Введение
- Термины и определения
- Управление качеством
- Персонал
- Помещения и оборудование
- Документация
- Досье на лекарственное средство
- Промышленные регламенты и технологические инструкции
- Инструкции по упаковке
- Инструкции по маркировке
- Протоколы производства и упаковки серии продукции
- Производство Исходные материалы
- Технологические операции
- Требования к препарату сравнения
- Код рандомизации
- Слепой метод
- Контроль качества
- Выдача разрешения на выпуск серии
- Свободное перемещение
- Возврат
- Уничтожение
- Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека Основные положения
- Термины и определения
- Управление качеством
- Помещения и оборудование
- Сбор крови и плазмы
- Прослеживаемость крови (плазмы) и действия, выполняемые после сбора крови (плазмы)
- Производство и контроль качества
- Хранение образцов
- Утилизация отбракованной крови/плазмы и промежуточных продуктов
- Аттестация процессов и оборудования Основные положения
- Планирование работ по аттестации (валидации)
- Документация
- Аттестация Аттестация проекта
- Аттестация установленного оборудования
- Аттестация функционирующего оборудования
- Аттестация эксплуатируемого оборудования
- Аттестация действующих помещений, систем и оборудования
- Аттестация (валидация) процесса Общие положения
- Перспективная аттестация
- Текущая аттестация
- Ретроспективная аттестация
- Аттестация процессов очистки
- Контроль изменений
- Повторная аттестация (ревалидация)
- Термины и определения
- Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом
- 1 Область применения
- 2 Основные положения
- 3 Введение
- 4 Общие положения
- 5 Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании
- 5.1 Производство расположено в одном месте
- 5.2 Различные стадии производства выполняются в разных местах
- 5.3 Отдельные промежуточные стадии производства выполняются другой организацией
- 6 Обязанности Уполномоченного лица
- Выпуск по параметрам
- 1 Общие положения
- 2 Выпуск по параметрам
- 3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции
- Термины и определения
- Руководство по производству активных фармацевтических субстанций (афс) Содержание
- 1 Введение
- 1.1 Цель
- 1.2 Область определения
- 1.3 Область применения
- 2 Управление качеством
- 2.1 Общие положения
- 2.2 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества
- 2.3 Функции и ответственность производственных подразделений
- 2.4 Внутренние аудиты (самоинспекция)
- 2.5 Анализ качества продукции
- 3 Персонал
- 3.1 Квалификация персонала
- 3.2 Гигиена персонала
- 3.3 Консультанты
- 4 Здания и системы
- 4.1 Проектирование и строительство
- 4.2 Инженерные системы
- 4.3 Подготовка воды
- 4.4 Разделение зон
- 4.5 Освещение
- 4.6 Стоки и отходы
- 4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание
- 5 Технологическое оборудование
- 5.1 Требования к конструкции и монтажу
- 5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования
- 5.3 Калибровка (поверка)
- 5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем
- 6 Документация и протоколы
- 6.1 Система документации и спецификации
- 6.2 Протокол очистки и использования оборудования
- 6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для афс
- 6.4 Промышленные регламенты
- 6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)
- 6.6 Протоколы лабораторного контроля
- 6.7 Рассмотрение протоколов серии продукции
- 7 Работа с материалами
- 7.1 Общий контроль
- 7.2 Приемка и карантин
- 7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов
- 7.4 Хранение
- 7.5 Повторный контроль
- 8 Технологический и внутрипроизводственный контроль
- 8.1 Технологические операции
- 8.2 Ограничения на время выполнения операций
- 8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль
- 8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или афс
- 8.5 Контроль загрязнений
- 9 Упаковка и маркировка афс и промежуточных продуктов
- 9.1 Общие положения
- 9.2 Упаковочные материалы
- 9.3 Выпуск и контроль печатных материалов
- 9.4 Операции по упаковке и маркировке
- 10 Хранение и реализация
- 10.1 Хранение на складе
- 10.2 Реализация
- 11 Лабораторный контроль
- 11.1 Общий контроль
- 11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и афс
- 11.3 Аттестация (валидация) аналитических методик (см. Раздел 12)
- 11.4 Аналитические паспорта
- 11.5 Контроль стабильности афс
- 11.6 Срок годности и дата повторного контроля
- 11.7 Архивные образцы
- 12 Аттестация (валидация)
- 12.1 Политика проведения аттестации (валидации)
- 12.2 Документация по аттестации (валидации)
- 12.3 Этапы аттестации (валидации)
- 12.4 Аттестация (валидация) процесса
- 12.5 Программа аттестации (валидации) процесса
- 12.6 Периодическая оценка аттестованных (валидированных) систем и процессов
- 12.7 Аттестация (валидация) методов очистки
- 12.8 Аттестация (валидация) аналитических методов
- 13 Контроль изменений
- 14 Отклонение и переработка материалов
- 14.1 Отклонение
- 14.2 Повторная обработка
- 14.3 Переработка
- 14.4 Регенерация материалов и растворителей
- 14.5 Возврат
- 15 Рекламации и отзывы
- 16 Работа по контракту (в т.Ч. Проведение анализов)
- 17 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка
- 17.1 Область применения
- 17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или афс
- 17.3 Управление качеством
- 17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или афс
- 17.5 Стабильность
- 17.6 Передача информации
- 17.7 Работа с рекламациями и отзывами
- 17.8 Работа с возвратами
- 18 Афс, производимые путем культивирования клеток (ферментации)
- 18.1 Общие положения
- 18.2 Поддержание банков клеток и ведение протоколов
- 18.3 Культивирование клеток (ферментация)
- 18.4 Сбор, выделение и очистка
- 18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)
- 19 Афс, предназначенные для проведения клинических исследований
- 19.1 Общие положения
- 19.2 Качество
- 19.3 Оборудование
- 19.4 Контроль исходных материалов
- 19.5 Производство
- 19.6 Аттестация (валидация)
- 19.7 Изменения
- 19.8 Лабораторный контроль
- 19.9 Документация
- 20 Термины и определения
- Общие термины и определения