Общие положения

1 Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2 Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).

Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);

- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используются однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36-0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;

В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.

┌─────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Тип зоны │ Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при │

│ │ размере частиц, равном или большем (а) │

│ ├───────────────────────────┬──────────────────────────────────┤

│ │в оснащенном состоянии (b) │ в эксплуатируемом состоянии (b) │

│ ├─────────────┬─────────────┼────────────────┬─────────────────┤

│ │ 0,5 мкм (d) │ 5 мкм │ 0,5 мкм (d) │ 5 мкм │

├─────────┼─────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ А │ 3 500 │ 1 (е) │ 3 500 │ 1(е) │

├─────────┼─────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ В (с) │ 3 500 │ 1 (е) │ 350 000 │ 2 000 │

├─────────┼─────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ С (с) │ 350 000 │ 2 000 │ 3 500 000 │ 20 000 │

├─────────┼─────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ D (c) │ 3 500 000 │ 20 000 │ Не │ Не │

│ │ │ │регламентируется│регламентируется │

│ │ │ │ (f) │ (f) │

├─────────┴─────────────┴─────────────┴────────────────┴─────────────────┤

│Примечания │

│(а) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные│

│значения, определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных│

│частиц. │

│В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации│

│частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В*. │

│При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1│

│м3. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С*. │

│(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащенного│

│состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение│

│времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии│

│персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом│

│состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей│

│продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с│

│окружающей средой. │

│Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано│

│соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может│

│выделять частицы или капельки. │

│(с) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с│

│учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала.│

│Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие│

│фильтры (типа НЕРА). │

│(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с│

│размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях│

│ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1. │

│(е) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и│

│более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически│

│достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев│

│установлен предел - 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует│

│показать при аттестации чистого помещения. │

│(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера│

│выполняемых в ней операций. │

│_______________ │

│* Эти требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для│

│производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка Российской│

│Федерации и для стран, не входящих в ЕС: │

│- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на│

│периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени,│

│например, перед началом смены и после ее окончания; │

│- вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 м3 может быть│

│использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1-2002│

│"Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1.│

│Классификация чистоты воздуха". │

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.

Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (пункты 11 и 12):

┌─────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Тип зоны │ Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной │

│ │ стерилизации (пункт 11) │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ А │Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску│

│ │загрязнения │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ С │Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску│

│ │загрязнения │

│ │Наполнение продуктом │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ D │Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки,│

│ │материалов и др. для последующего наполнения │

└─────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘

┌─────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Тип зоны │ Примеры операций для асептического приготовления (пункт 12) │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ А │Асептическое приготовление и наполнение │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ С │Приготовление растворов, подлежащих фильтрации │

├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ D │Операции с материалами после мойки │

└─────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘

4 Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.

5 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.

┌──────┬──────────────────────────────────────────────────────────────────

│ Тип │ Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (а)

│ зоны │

│ ├──────────────┬───────────────┬────────────────┬─────────────────┐

│ │ в воздухе, │седиментация на│ контактные │ отпечаток │

│ │ КОЕ/м3 │чашку диаметром│ пластины │ перчатки (5 │

│ │ │90 мм, КОЕ за 4│диаметром 55 мм,│ пальцев), │

│ │ │ ч (b) │ КОЕ/пластина │ КОЕ/перчатка │

├──────┼──────────────┼───────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ А │ <1 │ <1 │ <1 │ <1 │

├──────┼──────────────┼───────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ В │ 10 │ 5 │ 5 │ 5 │

├──────┼──────────────┼───────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ С │ 100 │ 50 │ 25 │ - │

├──────┼──────────────┼───────────────┼────────────────┼─────────────────┤

│ D │ 200 │ 100 │ 50 │ - │

├──────┴──────────────┴───────────────┴────────────────┴─────────────────┤

│Примечания │

│(а) Указаны средние значения. │

│(b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее│

│4 ч. │

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

6 В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.